【新闻事件】：昨天默沙东在其CETPi抑制剂Anacetrapib在30000多人三期临床达到一级终点的情况下宣布将放弃这个药物的上市申请，因为虽然使用用药4.1年令患者HDL增加104%、LDL降低18%，但是心血管事件绝对风险仅下降1%，相对风险下降9%。今天FDA专家组则以16：0的绝对优势支持美国首个基因疗法voretigene neparvovec（商品名Luxturna）用于治疗RPE65变异引起的遗传学视网膜疾病。这两个事件先后发生并非完全偶然，折射了传统重磅药物模式逐渐退出历史舞台，而高精准、高区分、高技术的专科药物正在成为新药市场主流这个大趋势。

【药源解析】：Ana是标准的传统重磅药物，患者人群巨大、可以显著改善病人生化指标，但只有少数人能真正收益。虽然收益比例很小，但是因为基数很大所以收益绝对人数也很大。但是没人知道谁是受益者，这和买保险差不多，很多人交钱但只有少数人受益。产品开发也和卖保险差不多，很多效果相似的药物争夺一个巨大市场。Ana之后CETPi基本不会再有投入，安进15亿买的TA-8995估计十有八九会被打入冷宫。不仅CETPi日子难过，就是原来被寄予厚望的PCSK9抑制剂、20年来第一个降低死亡率的心衰药物Entresto、首创抗凝药Zontivity这些过去板上钉钉的重磅药物现在也举步维艰。似乎只有糖尿病还在坚守重磅药物阵地，GLP和胰岛素依然步步为营。

与此形成鲜明对比的是专科药物的崛起。去年抗体药物首次超过小分子药物成为新药主流，以PD-1为首的免疫疗法迅速成为超重磅药物。过去两年先后有两个反译核酸药物上市，今年Alnylam的另一类RNA药物RNAi药物patisiran也在晚期临床显示可以上市的疗效和安全性。今年也上市了第一个细胞疗法，诺华的CAR-T药物Kymriah，而Kite的类似药物被吉利德以120亿美元收购。

CAR-T因为需要在体外对T细胞进行基因改造，所以也有人把Car-T叫做基因疗法。但传统意义上的基因疗法是指象Luxturna这样注入患者体内并引入正常功能基因的疗法。和Kymriah根据无对照临床试验结果上市不同，Luxturna的这个上市申请是根据一个双盲对照的三期临床试验。注射Luxturna一年后患者的多发光移动实验（MLMT）显著改善，达到一级终点。患者视野显著改善，但另一个二级终点视觉灵敏度改善未能达到统计显著。基因疗法理论上可以终生有效，但是已有的数据显示不一定每个基因疗法都能达到这个理想结果。Luxturna的持久性是专家组的疑问之一。

早期的基因疗法受到安全性的阻碍，诱发肿瘤曾令这个技术停滞不前。2012年脂蛋白酯酶缺乏症药物Glybera成为第一个在欧洲上市的基因疗法，但去年因上市四年只售出一支而黯然退市。今年葛兰素的基因疗法、ADA-SCID药物Strimvelis在上市近一年后迎来第一位使用患者，BioMarin和Spark的血友病基因疗法都显示很好的临床效果，有望成为第一波系统给药的基因疗法。新药从早期的治疗外源性细菌感染、到不知所以然地治疗内源性疾病、到根据机理的理性药物发现、到现在针对发病基因的精准治疗，技术难度不断增加。药物本身也从小分子发展到多肽、抗体、酶代替疗法、RNA、DNA、和细胞疗法。很多以前不敢想象的治疗效果现在已经成为现实。